从法匹拉韦相关中国专利的保护范围
——浅谈我国仿制药厂受到的专利保护和面临的专利突围
作者：张秋林 北京允天律师事务所
摘要：原研药厂针对法匹拉韦在中国的专利布局包括化合物、制备方法、衍生物、晶型、组合物、剂型和中间体制备方法专利。海正药业的法匹拉韦片通过专利实施许可获得了剂型、制备方法、中间体制备方法专利的呵护。其他仿制药厂需要突围的也正是上述这些专利。
3月17日，国务院联防联控机制举行发布会，生物中心主任张新民介绍，法匹拉韦已完成临床研究，深圳市第三人民医院开展的法匹拉韦联合干扰素治疗新冠肺炎有效性和安全性研究结果显示：在病毒核酸转阴方面，法匹拉韦治疗组治疗后患者病毒核酸转阴与对照组相比，转阴时间中位值明显缩短，分别为4天和11天，具有显著差异；在胸部影像学改善方面，与对照组相比，改善率分别为91.43％和62.22％；未发现明显的不良反应[1]。
浙江海正药业股份有限公司（下文简称“海正药业”）于2020年2月17日发布“关于获得药品注册批件和药物临床试验批件的公告”称：“公司与日本富山化学工业株式会社在2016年6月签定了化合物专利独家授权协议”[2]。受上述临床研究利好消息刺激，海正药业连续两个涨停。
据报导，目前还有北京四环制药有限公司等其他单位有相当数量的法匹拉韦产品已经提交审批[1]。
既然海正药业获得了化合物专利独家授权，那么，为什么还有相当数量的法匹拉韦产品已经提交审批？海正药业受到的专利保护和其他单位面临的专利突围又分别有哪些呢？
一、法匹拉韦相关重要中国专利及其保护范围
法匹拉韦的化学结构如下，分别是酮式与烯醇式：
法匹拉韦的相关重要中国专利列表如下[3]：
表1 富山化学工业株式会社等针对法匹拉韦在中国的专利布局情况（重要专利）
核心化合物专利（1）CN 1154493 C只包括一项产品独立权利要求：
- 一种包含如下通式所示的含氮杂环羧酰胺衍生物或其盐的抗病毒药：
在上述权利要求1中，为了与法匹拉韦的化学结构相对应，环A代表被卤原子取代的吡嗪环，R1代表O或OH，R2代表氢原子，且虚线代表单键或双键。
根据专利法第十一条的规定，未经专利权人许可，任何单位或者个人都不得实施该化合物专利，不得为生产经营目的制造、使用、许诺销售、销售、进口法匹拉韦这一化学物质。该化合物专利已于2019年8月18日到期。
组合物专利（2）CN 101610772 B包括一项产品独立权利要求和一项瑞士型用途独立权利要求：
1.用于治疗流感病毒感染的药物组合物，包含由下述通式表示的吡嗪衍生物或其盐和一种或多种神经氨酸酶抑制剂：
2.包含由上述通式表示的吡嗪衍生物或其盐和一种或多种神经氨酸酶抑制剂的药物组合物在制备用于治疗流感病毒感染的药物中的应用。
在上述权利要求1和6中，为了与法匹拉韦的化学结构相对应，R1和R2不同并且各自表示氢原子或卤原子，且R3表示氢原子；其中神经氨酸酶抑制剂可优选为奥司他韦或扎那米韦。
未经专利权人许可，任何单位或者个人都不得实施该组合物专利，就权利要求1而言，不得为生产经营目的制造、使用、许诺销售、销售、进口法匹拉韦与神经氨酸酶抑制剂如奥司他韦（达菲）的组合物，就权利要求6而言，不得为生产经营目在制备用于治疗流感病毒感染的药物中使用法匹拉韦与神经氨酸酶抑制剂的组合物，以及使用、许诺销售、销售、进口依照该方法直接获得的法匹拉韦与神经氨酸酶抑制剂的组合物。无论是权利要求1，还是权利要求6，二者的核心均在组合物，该组合物同时包含法匹拉韦与神经氨酸酶抑制剂。
剂型专利（3）CN 102348458 B包括两项产品独立权利要求：
- 一种片剂，含有(1)6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺或其盐、(2)低取代羟丙基纤维素或交联羧甲基纤维素钠和(3)粘合剂，其中所述6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺或其盐的含量为片剂质量的50-95％。
- 一种粒状粉末，含有(1)6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺或其盐、(2)低取代羟丙基纤维素或交联羧甲基纤维素钠和(3)粘合剂，其中所述6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺或其盐的含量为粒状粉末质量的50-95％。
未经专利权人许可，任何单位或者个人都不得实施该剂型专利，不得为生产经营目的制造、使用、许诺销售、销售、进口所述片剂或粒状粉末。无论是权利要求1，还是权利要求13，除了剂型之外，二者的核心均还在于需同时包含法匹拉韦、低取代羟丙基纤维素或交联羧甲基纤维素钠与粘合剂，以及法匹拉韦的含量为50-95％。笔者理解，在片剂或粒状粉末中，粘合剂通常是常规的，且法匹拉韦的50-95％含量的保护范围很宽。
衍生物和剂型专利（4）CN 103209967 B包括五项产品独立权利要求和一项剂型制备方法独立权利要求：
- 6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的葡甲胺盐或其水合物。
- 6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的葡甲胺盐或其水合物的晶体。
- 6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的葡甲胺盐的无定形物。
- 注射制剂，含有6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的葡甲胺盐或其水合物。
- 冻干制剂，含有6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的葡甲胺盐。
- 含有6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的葡甲胺盐的晶体的冻干制剂的制备方法，其特征在于包括以下工序：（1）冷却含有6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺和葡甲胺的水溶液，制备冷冻体的工序；（2）升温冷冻体的工序；（3）再次冷却冷冻体的工序；和（4）进行冷冻干燥的工序。
未经专利权人许可，任何单位或者个人都不得实施该衍生物和剂型专利；就权利要求1-4和8而言，不得为生产经营目的制造、使用、许诺销售、销售、进口法匹拉韦葡甲胺盐或其水合物、法匹拉韦葡甲胺盐或其水合物的晶体、法匹拉韦葡甲胺盐的无定形物、包含法匹拉韦葡甲胺盐或其水合物的注射制剂、包含法匹拉韦葡甲胺盐的冻干制剂；就权利要求12而言，不得为生产经营目使用所述制备方法，以及使用、许诺销售、销售、进口依照该方法直接获得的包含法匹拉韦葡甲胺盐的晶体的冻干制剂。无论是权利要求1-4和8，还是权利要求12，它们的核心均在于法匹拉韦葡甲胺盐。
晶型和剂型专利（5）CN 103209966 B包括七项产品独立权利要求和一项剂型制备方法独立权利要求，其中均使用了说明书所附XRPD图进行了具体限定：
- 6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺一钠盐的半水合物的晶体，其具有如图1所示的XRPD图。
- 6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺一钠盐的二水合物的晶体，其具有如图2所示的XRPD图。
- 6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺一钠盐的无水合物的晶体，其具有如图3所示的XRPD图。
- 注射制剂，含有6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺一钠盐的半水合物的晶体，所述晶体具有如图1所示的XRPD图。
- 注射制剂，含有6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺一钠盐的二水合物的晶体，所述晶体具有如图2所示的XRPD图。
- 注射制剂，含有6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺一钠盐的无水合物的晶体，所述晶体具有如图3所示的XRPD图。
- 冻干制剂，含有6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺一钠盐的无水物的晶体，所述晶体具有如图3所示的XRPD图。
- 含有6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺一钠盐的无水物的晶体的冻干制剂的制备方法，所述晶体具有如图3所示的XRPD图，其特征在于包括以下工序：(1)冷却含有6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺钠盐的水溶液，制备冷冻体的工序；(2)升温冷冻体的工序；(3)再次冷却冷冻体的工序；和(4)进行冷冻干燥的工序。
未经专利权人许可，任何单位或者个人都不得实施该晶型和剂型专利；就权利要求1-7而言，不得为生产经营目的制造、使用、许诺销售、销售、进口法匹拉韦一钠盐半水合物的晶体、法匹拉韦一钠盐二水合物的晶体、法匹拉韦一钠盐无水合物的晶体、包含法匹拉韦一钠盐半水合物晶体的注射制剂、包含法匹拉韦一钠盐二水合物晶体的注射制剂、包含法匹拉韦一钠盐无水合物晶体的注射制剂、包含法匹拉韦一钠盐无水物晶体的冻干制剂；就权利要求8而言，不得为生产经营目使用所述制备方法，以及使用、许诺销售、销售、进口依照该方法直接获得的包含法匹拉韦一钠盐无水物晶体的冻干制剂。无论是权利要求1-7，还是权利要求8，它们的核心均在于具有特定XRPD图谱的法匹拉韦一钠盐的半水合物、二水合物、无水合物的特定晶体。
二、海正药业的专利实施许可及其相关中国专利的保护范围
根据上述海正药业于2020年2月17日发布的公告，其只是获得了化合物专利的独家授权，且该化合物专利已于去年到期。笔者查询了海正药业的相关公告，情况并非如此简单。
2016年6月25日,海正药业发布了“关于与日本富士胶片株式会社签署抗流感病毒药‘Avigan片’相关专利授权合同的公告”[4]，该公告显示：被许可专利如下表所列，许可地域是中国大陆，许可期限是所列专利到期日，但是，没有明确许可方式是“独占许可”还是“一般许可”。
表2 海正药业专利实施许可所涉及的相关中国专利
如上表2序号1和4所示，并结合上文表1和第一部分，海正药业获得了上述核心化合物专利和剂型专利的实施许可。将表1和表2比较可知，海正药业还获得了另外三个专利的实施许可。
化合物专利（6）ZL 200410032550.8是上述核心化合物专利的分案申请，要求保护一种含氮杂环羧酰胺衍生物或其盐。初步判断，该化合物专利也覆盖了法匹拉韦，不免有重复授权之疑。当然，该化合物专利也已于2019年8月18日到期。
中间体制备方法专利（7）ZL 201510024656.1只包括一项权利要求：
- 6-氟-3-羟基-2-氰基吡嗪的二环己胺盐的制备方法，其包括在碱的存在下使3,6-二氟-2-氰基吡嗪与水反应，然后与二环己胺形成盐，其中该步骤不使用柱色谱法精制。
未经专利权人许可，任何单位或者个人都不得实施该中间体制备方法专利，不得为生产经营目使用所述制备方法，以及使用、许诺销售、销售、进口依照该方法直接获得的6-氟-3-羟基-2-氰基吡嗪的二环己胺盐。该权利要求的核心在于使3,6-二氟-2-氰基吡嗪与二环己胺成盐，且不使用柱色谱法精制。
法匹拉韦及其中间体制备方法专利（8）ZL 201180053816.5包括两项相关的方法独立权利要求：
- 一种用于制备由下式(III)表示的吡嗪腈衍生物的方法，所述方法包括用碱处理由下式(I)表示的吡嗪并[2,3-d]异唑衍生物：
- 一种用于制备由下式(IV)表示的化合物的方法，所述方法包括：用碱处理由下式(I)表示的吡嗪并[2,3-d]异唑衍生物，从而制备由下式(III)表示的化合物的步骤；以及将水加入至所述由式(III)表示的化合物中的步骤：
未经专利权人许可，任何单位或者个人都不得实施所述法匹拉韦及其中间体制备方法专利；就权利要求6而言，不得为生产经营目使用所述制备方法，以及使用、许诺销售、销售、进口依照该方法直接获得的式(III)的吡嗪腈衍生物；就权利要求7而言，不得为生产经营目使用所述制备方法，以及使用、许诺销售、销售、进口依照该方法直接获得的式(IV)的化合物（覆盖了法匹拉韦）。无论是权利要求6，还是权利要求7，它们的核心均在于经由作为中间体的式(I)的吡嗪并[2,3-d]异唑衍生物。
三、海正药业通过专利实施许可得到的专利保护
根据上述海正药业于2020年2月17日发布的公告，其附条件获得了法匹拉韦片的药品注册批件，其中剂型是片剂，申请事项为国产药品注册，注册分类为化学药品3类，适应症是用于治疗成人新型或再次流行的流感。
根据以上有限信息，尤其是其中的“片剂”，并结合表1和表2，海正药业的法匹拉韦片应该主要涉及上述核心化合物专利（1）、剂型专利（3）和化合物专利（6），以及中间体制备方法专利（7）和法匹拉韦及其中间体制备方法专利（8）。
由此可见，在不考虑其他第三方专利的情况下，无论两项化合物专利是否到期，上述专利实施许可已经足以确保海正药业顺利生产法匹拉韦片，而基本完全没有专利侵权风险。
四、其他单位所面临的专利突围
根据INSIGHT医药情报局的查询结果，目前还有北京四环制药有限公司、廊坊高博京邦制药有限公司、瑞阳制药有限公司、石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司、中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所的相当数量的法匹拉韦产品已经提交审批，这些法匹拉韦产品大部分是法匹拉韦片。从原研药Avigan的剂型以及顺利通过一致性评价考虑，其他单位多仿制法匹拉韦片也是情理之中。
同样地，这些单位的法匹拉韦片也应该主要涉及上述核心化合物专利（1）、剂型专利（3）和化合物专利（6），以及中间体制备方法专利（7）和法匹拉韦及其中间体制备方法专利（8）。
如上所述，最为重要的核心化合物专利（1）和化合物专利（6）均已经到期失效，这些单位的研发，尤其是生产，自然不再受制于这两项化合物专利。至于剂型专利（3），如上所述，其两项独立权利要求的核心均在于使用低取代羟丙基纤维素或交联羧甲基纤维素钠，这就为其他单位开启了规避专利侵权的较大空间。就中间体制备方法专利（7）而言，首先，其仅涉及中间体的制备方法，其次，其唯一的权利要求的核心在于使3,6-二氟-2-氰基吡嗪与二环己胺成盐，且排除式地限定了不使用柱色谱法精制，这使得成功规避专利侵权具有了较大可能性。至于法匹拉韦及其中间体制备方法专利（8），首先，其权利要求6仅涉及中间体的制备方法，其次，权利要求6和7核心均在于经由作为中间体的式(I)的吡嗪并[2,3-d]异唑衍生物，这些同样是突破专利封锁的重要方面。当然，考虑到法匹拉韦的化学结构不太复杂，制备相对简单，上述两项制备方法专利（7）和（8）必然会或多或少地掣肘Avigan的仿制，因为虽然条条大路通罗马，但可选道路毕竟不多，尤其是选择性和产率高的阳光大道更是少数。
通过对法匹拉韦相关中国专利及其保护范围的分析，笔者篇首提出的第一个问题至此也有了答案：海正药业获得了专利实施许可与其他单位相当数量的法匹拉韦产品已经提交审批并不矛盾，因为同样是仿制，前者通过专利实施许可倍受专利呵护而高仿快仿原研药Avigan，后者因为不得不规避相关中国专利而仿制原研药。
参考资料：
- http://news.stcn.com/2020/0317/15737698.shtml，证券时报网
- http://static.cninfo.com.cn/finalpage/2020-02-17/1207308776.PDF，巨潮资讯网
- https://news1.yaozh.com/archive/28448.html，药智新闻
- http://static.cninfo.com.cn/finalpage/2016-06-25/1202407877.PDF，巨潮资讯网